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Dr. Rath Health Foundation

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Solution au dilemme de la maladie cardio-vasculaire humaine : sa cause primaire est une insuffisance en ascorbate, menant au dépôt de lipoprotéine(a) et de fibrinogène/fibrine dans la paroi vasculaire

Rath M, Pauling L.

Journal of Orthomolecular Medicine 1991, 6:125-134

« Mon cher Kepler
Que penses-tu des philosophes renommés à qui j’ai proposé mille fois de se pencher sur mes études, mais qui, avec l’obstination paresseuse du serpent rassasié, n’ont jamais voulu regarder les planètes, la lune ni même le télescope ? A dire vrai, à l’instar des serpents qui ferment les yeux, les hommes évitent la lumière de la vérité. »

Galiléo Galilée dans une lettre à Johannes Kepler, vers 1630.

Introduction

Nous avons récemment formulé le concept que la lipoprotéine(a), la Lp(a), est un substitut pour l’ascorbate, la vitamine C. (1) Ce concept a révélé le rôle physiologique de la Lp(a) ainsi que de nouvelles approches thérapeutiques. Sur la base de travaux antérieurs et d’évidences expérimentales et cliniques supplémentaires, nous présentons maintenant une théorie détaillée de la MCV humaine. La cause primaire de la MCV humaine est une insuffisance en ascorbate menant au dépôt de Lp(a) et de fibrinogène/fibrine dans la paroi vasculaire. Nous élucidons l'interaction de l'ascorbate et de la Lp(a) et présentons un mécanisme pathogénétique qui diffère des concepts existants (2,3,4) parce qu'il peut expliquer les dispositifs uniques de l'athérosclérose humaine. Nous présentons également des considérations prophylactiques et thérapeutiques qui ouvrent de nouvelles voies pour la prévention et le traitement de la MCV.

Le rôle pivot de la Lp(a) dans la maladie cardio-vasculaire humaine

La Lp(a) a été découverte par Kare Berg en 1963. (5) Elle est fort semblable à la LDL, la différence principale étant qu'une glycoprotéine, apo(a), est attachée par une liaison disulfide à l'apoprotéine de la LDL, apo B, donnant une plus grande superficie à la sphère de la lipoprotéine. La séquence cDNA de l'apo(a) montre une homologie saisissante à celle du plasminogène (6), avec des répétitions multiples du kringle 4, du kringle 5 et d'un domaine de protésase. En raison de l'homologie de l'apo(a) avec le plasminogène, la Lp(a) a été appelée le chaînon manquant entre l'athérogénèse et la thrombogénèse (7).

Des preuves que la Lp(a), et non la LDL, est la lipoprotéine primaire responsable de l’initiation du développement de l'athérosclérose ont été rapportées par l’un de nous et ses collègues de l'université de Hambourg (8,9,10). Dans les études d’évaluation du rôle de la Lp(a) au niveau de la paroi vasculaire humaine les plus complètes jamais réalisées, il a été constaté que c’est la Lp(a), et non la LDL, qui s'accumule de façon sélective dans la paroi vasculaire des patients atteints de MCV. De plus, l'accumulation extracellulaire de la Lp(a) a été étroitement corrélée avec le développement des plaques d’athérome.

D'une manière plus importante, dans plusieurs centaines de sections histologiques transversales des artères coronaires humaines et de l'aorte, la coloration immunologique pour l'apoB, sans coloration conforme pour l'apo(a) était un événement rare, indiquant que le dépôt sur la paroi vasculaire de la LDL seule se produit rarement (9). Du fait des méthodes d'extraction, le dépôt de la Lp(a) dans la paroi vasculaire comme déterminé par analyse immuno-morphométrique surestiment le rôle de la LDL : une fraction importante de la Lp(a) est trouvée dissociée dans la paroi vasculaire en apo(a) et en particule de type LSDL, en particulier dans des conditions post mortem. (8) Dans le passé, les chercheurs n'ont évidemment pas différencié la LDL de la Lp(a) de sorte que le déclenchement des lésions athérosclérotiques a été indûment attribué à la LDL.

Cette conclusion a été récemment confirmée par une étude déterminant les facteurs de risque plasmatiques chez les patients présentant des défauts de récepteur-LDL hérités génétiquement (11). Chez ces patients hypercholestérolémiques familiaux, l'incidence de la MCV a été déterminée de façon significative par la concentration de Lp(a) dans le plasma ; le cholestérol total et le cholestérol LDL dans le plasma étant non corrélés à la manifestation clinique de la MCV.

Il y a maintenant des évidences cliniques et expérimentales fortes que la Lp(a) est un facteur de risque plus important que le cholestérol total ou le cholestérol LDL pour la maladie cardiaque coronaire (12), l’accident vasculaire cérébral (13), ainsi que pour la resténose des greffes de veine après chirurgie de déviation coronaire (14). Nous concluons donc que la Lp(a) est la lipoprotéine principalement responsable du déclenchement de la MCV humaine. Le rôle de la LDL est mieux caractérisé comme facteur de risque pour la MCV chez les patients présentant simultanément des taux plasmiques de Lp(a) élevés.

Le rapport Ascorbate-Lp(a)

Nous avons observé que la Lp(a) a été principalement détectée dans le plasma chez l'homme, chez d'autres primates et chez quelques autres espèces qui ont perdu la capacité de synthétiser l'ascorbate et ont par conséquent de faibles taux d'ascorbate comparativement avec les animaux présentant une production endogène d'ascorbate. Nous n'excluons pas cependant que de la Lp(a) en faible quantité puisse également être trouvée chez d'autres espèces. La perte de la capacité de synthèse de l'ascorbate est le résultat d'une mutation génétique du gène pour l'oxydase de L-gulono-γ-lactone; cette mutation s'est produite il y a 40 millions d'années chez un ancêtre des primates. Plus tard, la Lp(a) est devenue un constituant important du plasma chez les primates et chez l'homme. Nous avons donc proposé que la Lp(a) est un substitut de l’ascorbate. Inversément, l'ascorbate est un substitut de la Lp(a), puisque chez la plupart des espèces la Lp(a) est remplacée par l'ascorbate sans aucun inconvénient.

Dans le passé, on a supposé que la Lp(a) était essentiellement une particule pathogène et que les concentrations de Lp(a) dans le plasma étaient principalement déterminées par des facteurs génétiques. Notre publication sur le rapport entre la Lp(a) et l'ascorbate a marqué un tournant sur le chemin de la recherche et a donné lieu à de nombreuses investigations. Par la suite, il a été démontré que tant l’ascorbate, l'agent réducteur le plus puissant normalement présent dans le corps, que des agents réducteurs synthétiques tels que la N-acétylcystéine (15), diminuent les taux de Lp(a) dans le plasma. Dans un test clinique sur des patients atteints de MCV, une plus grande prise d'ascorbate a abaissé le taux de Lp(a) dans le plasma (observations non publiées).

Par ailleurs, nous avons proposé que la Lp(a) renforce la paroi vasculaire, en particulier en cas d'insuffisance en ascorbate. À de basses concentrations en ascorbate, la synthèse du collagène et de l'élastine est altérée et le dépôt de la Lp(a) contribue à contrôler l'instabilité de la paroi vasculaire qui en résulte et à contenir la progression de la maladie. L’apo(a), une macromolécule, compenserait cet affaiblissement et son attache démontrée aux glycosaminoglycanes et à d'autres composés de la matrice extracellulaire serait salutaire. De plus, il a été montré que l’apo(a) avait une capacité supérieure d’attachement, avec affinité élevée à la proline et à l'hydroxyproline, et était susceptible de se lier au collagène et à l'élastine, des macromolécules qui sont enrichies avec ces résidus d'acide aminé. Une prise accrue d'ascorbate élimine le besoin pour la Lp(a) de renforcer les vaisseaux sanguins, l'ascorbate pouvant ainsi remplacer la Lp(a).

Nous avons récemment pu confirmer que l'ascorbate peut remplacer la Lp(a) sur le site du processus de la maladie. Dans cette étude préliminaire nous avons employé le cobaye hypo-ascorbémique, un animal qui, comme l'homme, est incapable de synthétiser l'ascorbate mais est capable de synthétiser l’apo(a). Lorsqu’ils sont alimentés en ascorbate diététique en faible quantité, correspondant approximativement à la prise humaine habituelle, ces animaux développent rapidement des plaques d’athérome et déposent de la Lp(a) dans la paroi vasculaire. Par ailleurs, des prises élevées d'ascorbate ont empêché le dépôt de Lp(a) dans la paroi artérielle et ont empêché le développement de l'athérosclérose. (16)

Ascorbate et régulation de la Lp(a) plasmatique

Les taux plasmatiques de Lp(a) varient chez les individus d’un facteur 1000. Cette variation considérable est en grande partie le résultat de facteurs génétiques déterminant la synthèse d'apo(a), mais également de ceux de l'apoB et des lipides. Il se peut que les gènes de modification contrôlant la synthèse de l'apo(a) au niveau optimal ne soient pas encore entrés entièrement en vigueur, de sorte que chez certains individus cette synthèse ait dépassé la marque, les prédisposant aux facteurs génétiques de la MCV.

A côté des facteurs génétiques, les taux plasmatiques de Lp(a) sont également réglés par des facteurs diététiques, l'un d'entre eux étant la niacine, dont il a été montré qu’elle était capable de faire baisser les taux de Lp(a) dans le plasma (17). Un autre facteur diététique est l’ascorbate. Nous avons obtenu des résultats préliminaires qui montrent que l'ascorbate diminue la synthèse de l'apo(a) dans des cellules humaines de tumeur hépatique in vitro. L'ascorbate peut également diminuer l'assemblage de la particule de Lp(a) en réduisant la formation du bisulfure entre l'apo(a) et l’apo B dans le foie.

Déficience en ascorbate, le profil de risque pour la MCV et la Lp(a)

Le déficit en ascorbate est le dénominateur métabolique commun des facteurs de risque endogènes et exogènes pour la MCV. De nombreux défauts génétiques sont associés à l'insuffisance en ascorbate. En raison d'un défaut génétique, les constantes de taux de certaines réactions métaboliques contrôlées par des enzymes sont diminuées. Ces constantes de taux peuvent être augmentées vers des valeurs normales en augmentant les concentrations de certains cofacteurs (18). Dans la tentative de normaliser ces constantes de taux diminuées, l'ascorbate et d'autres cofacteurs essentiels pour des réactions métaboliques s’épuisent. L'ascorbate, une molécule de réduction et d'hydroxylation efficace, est détruit au cours de ces réactions. En conséquence, dans un effort de contrôler les dommages faits par le défaut génétique, les taux d'ascorbate sont diminués, aggravant les effets délétères généraux de l'insuffisance en ascorbate.

Un des défauts génétiques où les étapes d’épuisement de l’ascorbate sont bien caractérisées est le défaut de récepteur de la LDL. Toutes les expressions des récepteurs de la LDL (19) l'inhibition de la réductase du coenzyme A du 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl dans la synthèse du cholestérol (20), la protection de la LDL contre la modification oxydative (21) et la stimulation de la 7a-hydroxylase dans le catabolisme du cholestérol aux acides biliaires (22). Nous proposons que ce soit l'insuffisance en ascorbate qui soit la cause réelle de la MCV prématurée associée à cette maladie héritée, aggravée par le défaut génétique.

Dans ce contexte, l'étude récente de patients hypercholestérolémiques familiaux par Seed et collègues (11) est intéressante. Dans cette étude, tant des LDL élevés que le défaut génétique fondamental du récepteur-LDL n'ont pas été corrélés avec la MCV. Ainsi ce défaut génétique menant à l'insuffisance en ascorbate en combinaison avec le dépôt génétique pour des taux élevés de Lp(a) ont augmenté le risque de MCV de manière significative.

Comme le font les défauts génétiques, des facteurs de risque exogènes pour la MCV mènent à l'épuisement en ascorbate. La corrélation observée entre un régime à haute teneur en graisses ou un tabagisme et la MCV peut également être expliquée comme le résultat de l'insuffisance induite en ascorbate, provoquée par la destruction de l'ascorbate dans le catabolisme des lipides et l'effort de détoxification des substances présentes dans la fumée. En cas d’insuffisance diététique en resupplémentation en ascorbate, les facteurs de risque tant endogènes qu’exogènes pour la MCV aggravent l'insuffisance en ascorbate et accélèrent le développement de la MCV.

L'insuffisance en ascorbate et la paroi vasculaire

L’ascorbemie, l’épuisement total en ascorbate dans le cas du scorbut, mène à une perte complète de l'intégrité et de la stabilité de la paroi vasculaire et à l'extravasation du sang dans le secteur périvasculaire. L’hypoascorbemie mène aux formes précoces de cet affaiblissement.

L'endothélium vasculaire est directement affecté par une insuffisance en ascorbate. Les signes caractéristiques sont des changements de la morphologie cellulaire et de la présence de grandes lacunes intercellulaires. Ces changements mènent à la perte de la fonction endothéliale en tant que barrière entre le sang et la paroi vasculaire, à une perméabilité accrue, et par conséquent à une plus grande infiltration des constituants du plasma dans la paroi vasculaire. La matrice extracellulaire de la paroi est affectée. Le collagène et l'élastine, les principales macromolécules de cette matrice, sont fabriqués à partir de leurs précurseurs, procollagène, et proélastine, par hydroxylation de résidus prolyles et lysyliques. L'insuffisance en ascorbate mène à une hydroxylation inachevée et affaiblit ainsi la matrice extracellulaire. Des changements de l'endothélium et du tissu conjonctif lâche sont connus pour être caractéristiques des plaques d’athérome.

Insuffisance en ascorbate et contre-mesures

Pour limiter les conséquences d’une insuffisance métabolique prolongée en ascorbate, des contre-mesures métaboliques ont été développées sous une forte pression évolutionnaire. L'effet le plus néfaste de l'épuisement en ascorbate est la perte de sang. Ainsi pour empêcher l'extravasation du sang, une insuffisance en ascorbate déclenche toute une série de réactions métaboliques, dans le but essentiel d'induire une vasoconstriction et une hémostase.

Il n’est donc pas étonnant que l'insuffisance en ascorbate induise pratiquement tous les facteurs de risque prédisposant à l'athérogénèse et à la thrombogénèse, la plupart de ceux-ci ayant une signification clinique immédiate. En première ligne de défense contre le danger de saignement périvasculaire, des taux accrus de thromboxane et des taux diminués la prostacycline (23), ainsi que de la prostaglandine E, conduisent à une vasoconstriction et à une hémostase. Nous avons prouvé que des insuffisances prolongées en ascorbate augmentent des taux plasmatiques de fibrinogène et de Lp(a) et dans cette situation les propriétés antifibrinolytiques de la Lp(a) deviennent bénéfiques.

Nous nous rendons compte qu'il n'y a aucune relation linéaire entre l'ascorbate et la Lp(a). La Lp(a) constitue un composant plutôt tardif d’une séquence de réactifs de phase aiguë, ou de facteurs de risque induits par une insuffisance en ascorbate. Cependant, en raison de son dépôt de lipide dans la paroi vasculaire, la Lp(a) est particulièrement préjudiciable.

Les implications thérapeutiques sont évidentes : la supplémentation en ascorbate augmente les niveaux de la prostacycline et potentiellement de l'EDRF, le facteur de détente dérivé endothélial (endothelial derived relaxing factor). Ce puissant facteur vasodilatateur est identique à l'oxyde nitrique et l'ascorbate peut préserver la forme active de l’EDRF en empêchant l'oxydation en bioxyde d'azote. Simultanément, l'ascorbate diminue les taux du thromboxane, du fibrinogène et de Lp(a) et contribue de ce fait à une amélioration fondamentale du profil de risque en cardiologie clinique.

Les rôles de la Lp(a) et du fibrinogène dans la paroi vasculaire

Dans les études de Hambourg, il a été trouvé que la Lp(a) se déposait principalement avec du fibrinogène/fibrine (10). De plus, il a été montré que la Lp(a) se lie au fibrinogène/fibrine (25) et des preuves d’une liaison directe de la Lp(a) au fibrinogène/ fibrine dans la paroi vasculaire ont été rapportées (26). Toutes ces observations peuvent maintenant être expliquées. En cas d'insuffisance en ascorbate, le besoin de concentrations plasmatiques accrues en Lp(a) et en fibrinogène, pour l'attache de la Lp(a) à la fibrine de fibrinogène dans la paroi vasculaire, et pour sa rétention sélective, devient évident.

Les propriétés hémostatiques de la Lp(a) et du fibrinogène sont nécessaires pour contrecarrer les conséquences délétères de l'insuffisance en ascorbate. La Lp(a) a également des fonctions dans le contrôle des maladies et la réparation des tissus. La dégradation des tissus induite par des radicaux libres et par des plasmines sont des voies établies.

Nous avons proposé que l’apo(a), en raison des nombreux groupes bisulfures qui peuvent être réduits par l'ascorbate en thiols, peut lui-même fonctionner comme antioxydant. (1) De plus, nous proposons maintenant qu'en raison de son homologie à la plasmine, la Lp(a) empêche également la dégradation plasmine-induite des tissus. En même temps, la teneur en lipide de la particule de Lp(a) fournit le substrat nécessaire à la réparation cellulaire. Afin d'exercer ses fonctions physiologiques, la Lp(a) est déposée en tant que particule de lipoprotéine intacte et peut être isolée dans la paroi vasculaire (8). L'accumulation extracellulaire de la Lp(a) dans la paroi vasculaire est un mécanisme pathogénétique indépendant de la MCV humaine qui est en désaccord avec des concepts suggérant que la prise et la dégradation cellulaires des lipoprotéines par des cellules détritivores soit un préalable à l'athérogénèse.

Une théorie pour la maladie cardio-vasculaire humaine

Nous sommes maintenant en mesure de présenter un mécanisme pathogénétique original pour la maladie cardio-vasculaire humaine. Cette maladie est principalement une maladie dégénérative provoquée par insuffisance chronique en ascorbate. Le dépôt extracellulaire de Lp(a) et de fibrinogène est un mécanisme de défense pour limiter les dommages faits par cette insuffisance. Dans des conditions chroniques cette défense peut cependant se transformer en processus pathologique menant à l'accumulation continue de Lp(a) et de fibrinogène/fibrine dans la paroi vasculaire. Ainsi la Lp(a) et le fibrinogène/fibrine deviennent les signes de la lésion athérosclérotique (voir figure 1).

L'affaiblissement de l'intégrité de la paroi vasculaire en cas d’insuffisance en ascorbate conduit à une infiltration accrue de constituants du plasma et à un épaississement intimal dans tout le système vasculaire mais pas nécessairement au développement de plaque d’athérome. Cependant si des changements de conditions hémodynamiques révèlent un affaiblissement fondamental de la paroi vasculaire, ces plaques se développent.

Cette théorie explique pourquoi l'athérosclérose humaine se développe principalement sur des sites où les conditions hémodynamiques sont modifiées, telles que les régions d’embranchement des artères coronaires, cervicales et cérébrales. Elle explique pourquoi les manifestations primaires de la MCV humaine est l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral (AVC), et également le risque accru de MCV lié à l'hypertension, où une pression systémique accrue est particulièrement révélatrice d’un affaiblissement fondamental de la paroi vasculaire.

Il est peu probable que la Lp(a) exerce principalement son athérogénicité en se liant au récepteur du plasminogène sur les cellules endothéliales (27). Ces récepteurs sont présents dans tout le système vasculaire de sorte qu'un tel mécanisme pathogénétique conduirait à une plus grande incidence des maladies vasculaires périphériques et des thrombus veineux, qui ne sont pas nécessairement associés à des taux de Lp(a) élevés.

It is unlikely that Lp(a) primarily exerts its atherogenicity by binding to the plasminogen receptor on endothelial cells (27). These receptors are present throughout the vascular system so that such a pathomechanism would lead to increased incidence of peripheral vascular diseases and venous thrombi, which are not necessarily associated with elevated Lp(a) plasma levels.

Figure c
Figure 1. Le mécanisme pathogénétique suggéré pour l'athérogénèse.

Les diagrammes montrent les sections schématiques des artères avec la couche endothéliale et la matrice extracellulaire constituée de collagène, d'élastine et d'autres macromolécules représentées par les lignes ondulées. (a) Des concentrations adéquates d'ascorbate dans le plasma et dans les tissus préservent l'intégrité de la paroi artérielle. (b, c) Une insuffisance en ascorbate est caractérisée par des changements morphologiques de la paroi vasculaire, la perte de la fonction de barrière de l'endothélium et l'affaiblissement de la matrice extracellulaire, menant à une infiltration accrue des constituants de plasma dans la paroi vasculaire. Une insuffisance en ascorbate comporte également des changements métaboliques et une augmentation des facteurs de risque de plasma pour la MCV, y compris la Lp(a) (●) et le fibrinogène (x). (b) Ces changements morphologiques et métaboliques conduisent habituellement à l'épaississement intimal mais pas nécessairement au développement de plaques d’athérome. (c) Cependant, des changements hémodynamiques existant dans les régions d’embranchement ou dans des conditions d’hypertension, révèlent la dégradation fondamentale de la paroi vasculaire qui conduit au développement de plaques d’athérome.

Les formes périphériques d'athérosclérose

Nous sommes maintenant en mesure d’expliquer un autre phénomène lié à la MCV humaine : la différence de principe dans les mécanismes pathogénétiques menant d'une part à l'athérosclérose aux emplacements de prédisposition et d'autre part à la maladie vasculaire périphérique (MVP). L'infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral sont de loin les manifestations les plus fréquentes de la MCV. Le développement localisé des plaques d’athérome chez ces patients peut seulement être expliqué si l'instabilité de la paroi vasculaire est le facteur de risque principal. Les concentrations élevées des facteurs de risque dans le plasma, tels que par exemple le cholestérol ou la LDL, ne peuvent pas expliquer le phénomène de la manifestation localisée de la MCV. Elles peuvent cependant jouer un rôle dans le développement de la MCV chez l'individu.

Dans le développement de la MPV cependant, ces facteurs de risque plasmatiques jouent un rôle beaucoup plus important, exerçant un effet nocif direct ou indirect sur la paroi vasculaire. En conséquence, ceci conduit à l'athérosclérose dans la périphérie vasculaire où il y a un contact prolongé entre les constituants nocifs du plasma et l'endothélium. Les lipoprotéines riches en triglycéride, en raison de leur susceptibilité accrue à la peroxydation, sont des challengeurs potentiels de ce type, conduisant à des dommages vasculaires en périphérie.

Cette théorie explique la forme périphérique de la MCV liée à l’hyperlipidémie de type-III, un désordre métabolique dans lequel les lipoprotéines riches en triglycéride s'accumulent dans le plasma en tant que lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et de lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL). Ces conditions sont également caractérisées par un autre mécanisme pathogénétique de dépôt de lipide dans la paroi vasculaire. En plus du dépôt extracellulaire de la Lp(a) décrit ci-dessus, la prise cellulaire des lipoprotéines modifiées de façon oxydative par des cellules détritivores joue un rôle plus important. Ceci peut également expliquer pourquoi des cellules d’écume sont trouvées beaucoup plus fréquemment dans la paroi vasculaire des patients présentant ces désordres métaboliques.

Un mécanisme pathogénétique semblable est impliqué dans la MPV liée au tabagisme dans lequel les radicaux libres d’oxygène de la fumée de cigarette endommagent l'endothélium directement ou par l'intermédiaire de la modification oxydative des lipoprotéines. Il est remarquable que l'ascorbate, l'antioxydant le plus fort normalement présent dans le corps humain, soit également un inhibiteur efficace de ces mécanismes pathogénétiques.

En général, des désordres métaboliques génétiques ayant pour résultat une concentration élevée en constituants potentiellement nocifs du plasma sont fréquemment associés à la MPV, par exemple en cas d’homocystinurie.

La pathogénie de la MPV dans le cas du diabète mellitus est d’un intérêt particulier. Les molécules de glucose et d'ascorbate partagent des similitudes structurales et se font concurrence pour le même type de système de transport pour l’absorption cellulaire. Des taux élevés de glucose empêchent de façon compétitive une absorption optimale de l'ascorbate par les tissus, conduisant également à un épuisement chronique en ascorbate dans la paroi vasculaire et à son affaiblissement. Par conséquent, la supplémentation diététique d'ascorbate devrait conduire à un contrôle efficace de l'angiopathie diabétique.

Les différents mécanismes pathogénétiques menant d'une part à la MCV sur les sites de prédisposition et d'autre part à la MPV sont fréquemment mis en corrélation. Néanmoins, leur discrimination décrite ici peut s’avérer utile pour de futures approches thérapeutiques. Indépendamment des différents mécanismes pathogénétiques impliqués, l'insuffisance en ascorbate est un dénominateur commun de la MCV.

Considérations prophylactiques et thérapeutiques

La théorie présentée dans ce document suggère immédiatement des traitements prophylactiques et thérapeutiques efficaces pour la plupart des personnes présentant des risques de MCV ainsi que pour les patients atteints de MCV.

Prophylaxie

L’ascorbate, un puissant agent de réduction et d'hydroxylation, s'est avéré efficace pour atteindre des objectifs prophylactiques critiques : l’abaissement du taux de Lp(a) dans le plasma, la prévention de dépôts de Lp(a) dans la paroi vasculaire (16), la diminution de taux élevés de LDL (28), l’augmentation des taux de HDL (29), la prévention des modifications oxydatives des lipoprotéines, la protection contre les dommages oxydatifs en nettoyant les radicaux libres d'oxygène et en régénérant le tocophérol, empêchant la modification oxydadive des lipoprotéines (30), et, surtout, préservant l'intégrité de la paroi vasculaire et empêchant la formation de plaques d’athérome (16).

De plus l'ascorbate frappe toutes ces cibles thérapeutiques en même temps. Il sera difficile pour quelque produit pharmaceutique que ce soit de surpasser l'ascorbate, une substance qui a été développée et améliorée par la nature au cours de milliards d'années. L'athérosclérose précoce est essentiellement inconnue chez la plupart des animaux, alors que des millions d'êtres humains, présentant une insuffisance chronique en ascorbate, meurent chaque année d'athérosclérose et de maladies connexes.

Thérapeutique

L’ascorbate peut non seulement empêcher la formation de la lésion athérosclérotique mais réduire également les plaques existantes. Il est bien établi que l'ascorbate augmente les taux plasmiques de HDL, favorisant de ce fait le transport inversé du cholestérol par absorption intra- et extracellulaire des lipides depuis la paroi vasculaire.

Sur base de notre découverte que le développement de la plaque va de pair avec le dépôt extracellulaire de Lp(a), il est évident qu'un centre d’intérêt de développement thérapeutique important soit à élaborer dans l’élimination de la Lp(a) ou de son composant lipidique depuis la paroi artérielle. L'ascorbate peut être impliqué de deux manières : par la dissociation de l'apo(a) du composant de type LDL de la Lp(a), augmentant de ce fait le reflux de lipoprotéine depuis la paroi vasculaire, et par la conversion des résidus lysyliques dans cette paroi en résidus hydroxylysyles, diminuant de ce fait l'affinité de liaison aux composants de la paroi vasculaire par le groupe hapténique lysylique.

L'efficacité de la libération de la Lp(a) de ses liens au fibrinogène/fibrine dans la paroi vasculaire peut être considérablement augmentée par l'administration de petites doses prophylactiques d'un ou de plusieurs inhibiteurs qui concurrencent les groupes hapténiques lysyliques (lysine, 6 acide aminohexanoïque, acide p-aminomethylbenzoïque, acide carboxylique de trans-4-aminomethylcyclohexane, et d'autres).

Pour des patients à un stade avancé de maladie cardio-vasculaire, des quantités thérapeutiques de ces inhibiteurs accompagnées d'ascorbate pourrait être prescrites, en adjonction d’une thérapie conventionnelle appropriée, une fois que leur effet thérapeutique aura été prouvé cliniquement.

On pourrait arguer du fait que cette classe de substances, qui sont généralement employées comme agents anti-fibrinolytiques, pourrait induire des complications coagulatrices. Ces substances sont cependant des inhibiteurs de protéase et empêchent l'activation de la fibrinolyse aussi bien que l'activation de la coagulation (31). Ces substances ont été employées dans des études à long terme pour différentes indications sans effets secondaires compromettants. Nous n’avons cependant pas trouvé de recommandations antérieures de l'utilisation de ces substances dans le traitement pharmacologique de la maladie cardio-vasculaire. La combinaison de ces substances avec de l'ascorbate peut être considérée idéale puisque l'ascorbate réduit le besoin de dépôt ultérieur de Lp(a) au niveau de la paroi vasculaire et les inhibiteurs augmenteraient la libération de Lp(a) déjà déposée. De plus, l'ascorbate est connu pour avoir des propriétés anti-coagulantes (32) et profibrinolytiques.

Conclusion

Le concept présenté ici offre pour la première fois une explication concluante pour les caractéristiques uniques de la MCV humaine. Ce concept peut répondre aux questions qui sont restées sans explication par les hypothèses actuellement disponibles sur le développement de la MCV. (1,2,3) L'insuffisance en ascorbate est une condition préalable aussi bien qu'un dénominateur commun de la MCV. À de rares exceptions près, la MCV est une maladie dégénérative. Son principal facteur de risque est l'instabilité de la paroi vasculaire plutôt que tout constituant du plasma, et son mécanisme pathogénétique primaire est le dépôt de Lp(a) et de fibrinogène/fibrine dans la paroi vasculaire.

Nous pouvons maintenant expliquer pourquoi l'évolution à la baisse de la mortalité liée à la MCV la plus forte de tous les pays industrialisés s'est produite aux Etats-Unis, le pays connaissant la plus forte consommation en vitamine C. De plus, nous comprenons maintenant pourquoi ces deux développements sont allés exactement de pair. Sur la base du concept scientifique présenté dans cette publication, il est maintenant possible d’accéder à des succès analogues également dans d'autres pays.

Les mécanismes pathogénétiques décrits ici et les conclusions thérapeutiques présentées sont la solution au dilemme de la maladie cardio-vasculaire humaine.

Nous avons discuté en détail des points suivants:

Il y a cinquante ans, il a été établi que l’insuffisance en ascorbate était un facteur de risque pour la MCV (33), et il y a de 37 ans des études angiographiques préliminaires ont montré que l’ascorbate pouvait réduire les plaques d’athérome chez l'homme (34). Il n'existe aucune explication raisonnable pour laquelle ces observations précoces de la valeur thérapeutique de l'ascorbate aient été ignorées et n’aient pas été largement diffusées dans le monde médical, il y a bien longtemps déjà.

Nos publications ont conduit à d'autres essais cliniques. L'évidence des effets bénéfiques de l'ascorbate actuellement disponible est déjà en soi convaincante mais la confirmation clinique complète devrait bientôt mettre un terme à des décennies d'hésitation et de scepticisme. Nous sommes convaincus que d'ici peu de temps l'ascorbate deviendra le traitement du premier choix pour la maladie cardio-vasculaire.

La signification thérapeutique de notre découverte n'est pas limitée à la MCV; la Lp(a) et l’ascorbate sont impliqués dans le cancer, dans la maladie inflammatoire ainsi que dans d'autres maladies, en ce compris le processus du vieillissement. Le dépôt de Lp(a) dans le voisinage de la maladie peut être compris comme un mécanisme de défense visant à contenir la progression de la maladie, en particulier en cas de faibles concentrations en ascorbate. Le rapport Lp(a)-ascorbate est un principe de normalisation de la nature qui affecte directement la santé des personnes. L'abolition de l'insuffisance en ascorbate peut profondément améliorer la santé humaine et accroître l'espérance de vie des êtres humains.

Remerciements

Nous remercions Roger Barth pour la surveillance des soins aux animaux; Dugui Jiang et Su-Cheng Yu pour l'assistance technique; et Constance Tsao pour des discussions utiles; Rosemary Babckock et James Liu pour l'aide en bibliothèque, Jolanta Walichiewicz pour l'aide graphique; et Dorothy Munro et Martha Best pour l'aide du secrétariat.

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