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Dr. Rath Health Foundation

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Protéolyse induite par la plasmine et rôle de l'apoprotéine(a), de la lysine, et des analogues synthétiques de la lysine

Rath M, Pauling L.

Journal of Orthomolecular Medicine 1992, 7:17-23

Introduction

Ces dernières années la communauté de la recherche internationale s’est fascinée pour une protéine unique dans le corps humain : l’apoprotéine(a) [apo(a)]. Durant les trois dernières décennies depuis sa découverte, l’apo(a) a été principalement abordée par rapport à ses effets délétères sur la santé des personnes, en particulier sur la maladie cardio-vasculaire (MCV). Nous n'avons pas accepté le concept que l'apo(a) devrait seulement avoir des propriétés désavantageuses. Selon les lois de l'évolution, l’apo(a) doit avoir des propriétés salutaires qui dépassent de loin ses inconvénients. En conséquence, nous avons découvert que dans les états physiologiques, l’apo(a) fonctionne comme une protéine adhésive, faisant la médiation entre la différentiation d'organe et la croissance. Dans les états pathophysiologiques, l’apo(a) remplace principalement l'insuffisance en ascorbate et augmente la stabilité des tissus, en compensant le métabolisme altéré de collagène et en favorisant la réparation des tissus (1). De plus, nous avons proposé que l’apo(a) fonctionne comme inhibiteur de mécanismes pathogéniques importants impliqués dans la prolifération de nombreuses maladies. Ces mécanismes pathogéniques sont favorisés par l'insuffisance en ascorbate. Un de ces mécanismes pathogéniques universels est l'effet préjudiciable des radicaux libres d'oxygène, qui est atténué par la fonction antioxydante de l'apo(a) en tant que proteinthiol. (2)

L’apo(a) nous a également menés à déterminer l'importance universelle d'un autre mécanisme pathogénique : la dégradation enzymatique du tissu conjonctif par la protéase plasmine. Nous avons récemment proposé que l'apo(a), en vertu de son homologie au plasminogène, fonctionne comme inhibiteur concurrentiel de la protéolyse induite par la plasmine (3). Dans cette publication nous décrivons le caractère universel de ce mécanisme et le rôle de l'apo(a) de façon plus détaillée. La protéolyse induite par la plasmine avait été décrite comme mécanisme pathogénique pour certaines maladies, par exemple le cancer et certaines maladies virales (4,5). Dans la maladie cardio-vasculaire cependant, ce mécanisme a, le cas échéant, reçu peu d’attention. La compréhension insuffisante du caractère universel de ce mécanisme pathogénique est encore soulignée par l'absence d'une large utilisation thérapeutique de la L-lysine et de ses analogues synthétiques, qui sont les inhibiteurs exogènes de cette voie. L’insuffisance de cette connaissance continue à avoir des conséquences nuisibles pour la santé humaine et empêche des millions de patients de recevoir le traitement optimum. C'est l’objectif de cette publication de combler ce vide et de fournir le raisonnement pour une large introduction de la lysine et de ses analogues synthétiques dans la thérapie clinique.

Protéolyse induite par la plasmine sous conditions physiologiques

La protéolyse induite par la plasmine est un mécanisme physiologique qui se produit de façon omniprésente dans le corps humain. Les principaux circuits cellulaires de défense, monocytes, macrophages et neutrophiles, emploient ce mécanisme pour leur migration dans les compartiments de corps. Ils sécrètent des activateurs du plasminogène, qui activent alors le plasminogène en plasmine. Ce mécanisme fait un usage efficace des concentrations élevées dans le sang et dans les tissus du proenzyme plasminogène qui représente un réservoir énorme d'activité protéolytique potentielle. La protéase plasmine activée convertit alors des procollagenases en collagénases (6), et très probablement active également d'autres enzymes, menant à une dégradation locale du tissu conjonctif. Cette dégradation locale du tissu conjonctif prépare le terrain pour la migration des macrophages à travers le corps. L'effet protéolytique de la plasmine est également impliqué dans l’augmentation de  la perméabilité vasculaire (7). Cet effet facilite l'infiltration des monocytes et d'autres globules sanguins de la circulation aux emplacements tissulaires qui en ont des besoins accrus. Les conditions physiologiques par lesquelles la protéolyse induite par la plasmine se produit incluent, tout à fait probablement, différentes formes de formation et de réorganisation des tissus telles que la neurogénèse, la vascularisation et la croissance.

La protéolyse induite par la plasmine pendant la remodulation des organes reproducteurs femelles est d'une importance particulière. Sous stimulation hormonale, les cellules mammaires et utérines sécrètent l'activateur du plasminogène et initient de ce fait des changements morphologiques de l'organe pendant la grossesse et la lactation (4). L’ovulation est un exemple particulièrement frappant de l'efficacité de ce mécanisme. L'hormone de Luteinizing (LH) et l'hormone de stimulation des cellules folliculaires (FSH) stimulent la sécrétion des activateurs du plasminogène depuis les cellules granuleuses (8). La dégradation subséquente du tissu conjonctif ovarien est une condition préalable à l'ovulation (figure 1a). De façon analogue, les cellules de trophoblaste utilisent une protéolyse induite par la plasmine pour envahir la paroi de l'utérus au cours de l'implantation de l’embryon au début de la grossesse. Dans toutes ces conditions, la production d'enzymes est passagère et est réglée avec précision par des hormones et d'autres mécanismes de contrôle.

Figure 1
Figure 1.

Protéolyse induite par la plasmine sous conditions physiologiques

La dégradation des tissus induite par la plasmine contribue à la prolifération de la plupart des maladies. D'un intérêt particulier est le fait que des mécanismes semblables soient induits par l’attaque de microbes pathogènes, tout comme ils sont employés par les cellules hôtes de défense, par exemple les macrophages. Dans beaucoup de conditions pathologiques, les macrophages deviennent « activés ». Cette activation reflète un état particulier d'alerte qui est caractérisé par un dégagement abondant de produits de sécrétion. Ces produits comprennent des métabolites de l'oxygène, des collagénases, des élastases, et une sécrétion sensiblement accrue d’activateurs du plasminogène. Il s’ensuit de façon évidente que ce mécanisme doive être contrôlé avec précision. Par conséquent les macrophages sécrètent également des produits d’inhibition comprenant les inhibiteurs de plasmine et les macroglobulines-a2 qui peuvent inactiver la plasmine et de nombreuses autres protéases. Tout déséquilibre dans ce système de contrôle mène à une exacerbation de ce mécanisme et à la dégradation continue des tissus. L'activation chronique des macrophages et un effort des mécanismes de contrôle mènent par la suite à une dégradation soutenue du tissu conjonctif et à une prolifération accélérée de la maladie. Il n’est donc pas déraisonnable que nous proposions que la dégradation des tissus induite par la plasmine contribue, à divers niveaux, à la prolifération de toutes les maladies.

Ce mécanisme n'est cependant pas limité aux macrophages et aux autres cellules de défense du corps humain. Dans les sections suivantes nous discuterons de façon plus détaillée de ce mécanisme pathogénique pour les maladies les plus importantes.

Cancer.

La transformation maligne de nombreuses cellules du corps humain conduisent à une sécrétion non contrôlée d’activateurs du plasminogène. Dans cette situation la sécrétion d’activateurs du plasminogène n'est pas un événement temporaire, mais constitue plutôt une caractéristique des cellules malignes. L'importance de l’augmentation de production des activateurs du plasminogène, d’un facteur 10 à 100, rend cette enzyme unique parmi les changements biochimiques liés à la transformation oncogène. D'ailleurs, la sécrétion d’activateur du plasminogène se produit indépendamment du mécanisme d'induction et peut être trouvée comme résultant de virus oncogènes ou de carcinogènes chimiques. D'une manière plus importante, la quantité d'activateurs du plasminogène sécrétés était généralement liée au degré de malignité (4,5). Des études immunohistologiques ont prouvé que la concentration des activateurs du plasminogène à proximité d'une tumeur était la plus élevée sur les sites de sa croissance envahissante (9).

En raison du rôle important de la protéolyse induite par la plasmine dans les organes reproducteurs femelles dans des conditions physiologiques, il n'est en rien surprenant que l'exacerbation de ce mécanisme soit particulièrement fréquente dans les malignités des organes reproducteurs femelles. Les cellules cancéreuses du sein, de l'utérus, des ovaires et d'autres organes sécrètent sans interruption de plus grandes quantités d'activateurs du plasminogène, détruisent la matrice extracellulaire environnante, et préparent de ce fait le terrain pour une croissance par infiltration. Ces mécanismes sont également impliqués dans la prolifération du cancer de la prostate, une des formes de cancer les plus fréquentes chez l’homme.

La protéolyse induite par la plasmine est également critique pour la diffusion métastatique du cancer. Comme discuté ci-dessus, la plasmine induit une plus grande perméabilité des vaisseaux sanguins et facilite de ce fait la diffusion systémique des cellules de tumeur. Ce mécanisme pathogénique n'est naturellement pas limité aux organes reproducteurs. La dégradation des tissus induite par la plasmine a été rapportée pour des tumeurs des ovaires, de l’endomètre, du col de l’utérus, du sein, du colon, du poumon, de la peau (mélanome), et de beaucoup d'autres tissus (4), suggérant que la plupart des cancers se servent de ce mécanisme pour leur prolifération.

Les maladies infectieuses et inflammatoires.

Quant aux cellules transformées dans les malignités, des cellules transformées par virus se sont également avérées sécréter des activateurs du plasminogène (4,5). Ces cellules activent le plasminogène dans leur environnement immédiat, par exemple le tissu du poumon, et facilitent de ce fait la propagation locale de l'infection. Simultanément, la plasmine augmente la perméabilité des vaisseaux sanguins locaux et favorise de ce fait la propagation systémique de l'infection. Il n'est pas déraisonnable que nous proposions que d'autres microbes pathogènes puissent également se servir de ce mécanisme pendant le processus de l'infection. Les activateurs du plasminogène jouent un rôle important pendant l'inflammation en général. La production des activateurs du plasminogène par des macrophages et des granulocytes est étroitement corrélée avec différents modulateurs de l'inflammation. La sécrétion de l'enzyme est stimulée par l'amiante, les lymphokines et l'interféron, et est inhibée par des agents anti-inflammatoires tels que des glucocorticoïdes. La protéolyse induite par la plasmine a été décrite pour des patients présentant une série de maladies inflammatoires, y compris le rhumatisme articulaire chronique, le vasculite allergique, le syndrome du côlon irritable, la sinusite chronique, les maladies de démyélisation, et de nombreuses autres maladies (4). Il est donc probable que la dégradation des tissus induite par la plasmine est soit un mécanisme pathogénique important dans les maladies inflammatoires chroniques.

La maladie cardio-vasculaire.

Les macrophages activés jouent un rôle important dans la pathogénie de la maladie cardio-vasculaire. Les monocytes du sang entrent dans la paroi vasculaire, où ils se transforment en macrophages. Leur activation à l'intérieur de la paroi vasculaire est augmentée par les lipoprotéines modifiées par oxydation et par d'autres mécanismes causals (3,10). Une fois activés, comme dans n'importe quelle autre maladie se produit une cascade analogue d'événements : sécrétion accrue des activateurs du plasminogène, activation des procollagénases par la protéase plasmine, et dégradation du tissu conjonctif dans la paroi vasculaire. Simultanément, la plasmine augmente la perméabilité de la paroi vasculaire, menant à un accroissement encore accru de l'infiltration des constituants du plasma. La perpétuation de ces mécanismes pathogéniques mène au développement des lésions athérosclérotiques. Ce mécanisme est particulièrement efficace quand la paroi vasculaire est déjà déstabilisée par une insuffisance en ascorbate. Comme décrit récemment en détails (3), cette instabilité est principalement apparente sur les sites où les conditions hémodynamiques sont altérées, comme au niveau des régions d’embranchement des artères coronaires. Il n'est donc en rien surprenant que de plus grandes quantités d'activateurs du plasminogène aient été détectées chez l’homme dans ces régions d’embranchement des artères. D'ailleurs, des lésions athérosclérotiques en général se sont avérées contenir des quantités sensiblement plus élevées d'activateurs du plasminogène que la paroi artérielle normale (11). C'est un fait remarquable que ces observations précoces n'aient pas été poursuivies de façon systématique. Cette négligence suggère que le caractère universel de la protéolyse non contrôlée induite par la plasmine dans le cadre de la prolifération des maladies n'a pas encore été entièrement comprise. L’objectif de cette publication est précisément de combler ce vide.

L’apoprotéine(a) - un inhibiteur de la protéolyse induite par la plasmine

En identifiant l'importance universelle de la protéolyse induite par la plasmine pour la plupart des maladies, nous avons à nouveau été guidés par l’apo(a) et sa demande accrue, comme reflétée par les concentrations plasmiques élevées dans de nombreuses conditions pathologiques. Comme discuté ci-dessus, l’apo(a) exerce une multitude de fonctions dans des conditions physiologiques et pathophysiologiques. Ici nous nous concentrons sur le rôle de l'apo(a) comme inhibiteur concurrentiel endogène de  la protéolyse induite par la plasmine et de la dégradation des tissus.

L’apo(a) est une glycoprotéine avec une structure unique. Elle se compose essentiellement d’une séquence répétitive de structures en kringle fortement homologues au kringle IV de la molécule de plasminogène. Le gène pour l'apo(a) est situé à proximité directe du gène du plasminogène sur le chromosome 6. Il a été proposé que la molécule d'apo(a) dérive de la molécule de plasminogène ou que les deux gènes partagent un gène héréditaire commun (12). En date d'aujourd'hui, aucune explication n'a été offerte quant à la raison pour laquelle, parmi chacun des cinq kringles du plasminogène, c'est presque exclusivement le kringle IV qui ait été choisi par la nature pour composer la molécule d'apo(a). Nous n'acceptons pas le fait que cet avantage sélectif du kringle IV soit une simple coïncidence. Nous proposons qu'au moins une des raisons de la répétition du kringle IV dans l'apo(a) soit étroitement lié à la structure ou à la fonction du kringle IV dans la molécule de plasminogène.

Il n'est pas déraisonnable que nous proposions que l'apo(a), en vertu de ses structures multiples de kringle IV, soit un inhibiteur concurrentiel de la protéolyse induite par la plasmine. L’apo(a) pourrait être impliquée dans le contrôle de cette voie sans interférer avec les fonctions critiques du plasminogène arbitrées par d'autres kringles de la molécule de plasminogène. En conséquence, au plus une molécule d’apo(a) contient de répétitions du kringle IV, au plus cet isomère d’apo(a) serait efficace en tant qu’inhibiteur. Ce concept pourrait non seulement expliquer l'avantage sélectif du kringle IV vis à vis des autres structures de kringle, mais il pourrait également expliquer la grande variation des concentrations plasmiques génétiquement déterminées de Lp(a), qui reflète en grande partie la relation inverse entre le nombre de répétitions intramoléculaires du kringle IV et le taux de synthèse des molécules d'apo(a).

Des preuves soutenant la thèse du rôle de l’apo(a) dans le contrôle de la protéolyse induite par la plasmine sont également fournies par un certain nombre d'observations. Il a été montré que l’apo(a) atténuait la fibrinolyse induite par activateur du plasminogène tissulaire et interférait de façon concurrentielle avec les voies d’induction du plasminogène et de la plasmine (revue dans 14). De plus, les études immunohistologiques dans diverses maladies ont montré un dépôt préférentiel d'apo(a) à l'emplacement de la demande accrue d'un contrôle de la protéolyse induite par la plasmine. Dans plusieurs centaines d’échantillons vasculaires représentant divers degrés de la maladie cardio-vasculaire, l’apo(a) s'est avérée être située principalement dans le sous-endothélium, très probablement contrecarrant une perméabilité endothéliale accrue. Dans les lésions athérosclérotiques avancées, l’apo(a) a été préférentiellement trouvée autour du noyau de lésion, en particulier en bordure de lésion (15), les sites d'exploitation principaux des processus de réparation chronique. Dans une étude morphologique complète dans différentes formes du cancer, l’apo(a) s'est avéré être déposé à proximité du processus de cancer (Dr. A. Niendorf, communication personnelle). Les deux études ont été entreprises avec les mêmes anticorps monoclonaux n’interagissant pas avec le plasminogène. Un rapport préliminaire est également disponible pour le dépôt de l'apo(a) dans la microvascularisation des processus inflammatoires (16). Nous prévoyons que l’apo(a) s'avérera jouer également un rôle important dans la lutte contre les maladies infectieuses, y compris le SIDA. Le rôle de l'apo(a) comme inhibiteur concurrentiel de la protéolyse induite par la plasmine n'est pas limité aux conditions pathologiques. Une demande accrue d'apo(a) a également été observée au cours de la période de transformation de l’utérus en début de grossesse (17).

En résumé, il est suggéré que l’apo(a) soit un élément important dans le système de contrôle endogène de la protéolyse induite par la plasmine. L’apo(a) peut soutenir l'antiplasmine et d'autres inhibiteurs endogènes de cette voie, en particulier pendant l'activation chronique de ce mécanisme. A côté des inhibiteurs endogènes de la dégradation tissulaire induite par la plasmine, il y a également les inhibiteurs exogènes. L'importance universelle du mécanisme pathogénique décrit ici suggère immédiatement la grande valeur de ces inhibiteurs exogènes pour la thérapie de nombreuses maladies.

L'utilisation thérapeutique de la lysine et d’analogues  synthétiques de la lysine

La lysine, un acide aminé essentiel, est l'inhibiteur naturel le plus important de cette voie. Par opposition à l'inhibition concurrentielle par apo(a), la lysine empêche la protéolyse induite par la plasmine d'une manière directe. La lysine atténue une activation d’excès de plasmine, au moins en partie, en occupant les récepteurs de lysine sur la molécule de plasminogène. Puisque la lysine est un acide aminé essentiel, sa disponibilité n'est pas réglée de manière endogène. La prise diététique insuffisante de lysine mène invariablement à une insuffisance de cet acide aminé et affaiblit de ce fait la défense normale contre ce mécanisme pathogénique. D'ailleurs, l'activation chronique du plasminogène par des cellules cancéreuses, par des cellules transformées par voie virale ou par des macrophages mène à une insuffisance relative additionnelle de lysine et de ce fait à une accélération de la maladie fondamentale. La valeur thérapeutique de la lysine a été documentée pour une série de maladies, y compris les maladies virales (18), et récemment en combinaison avec l'ascorbate pour la maladie cardio-vasculaire (19).

Les analogues synthétiques de la lysine tels que l'acide epsilon-aminocaproïque, l'acide de para-aminométhylbenzoïque et l'acide transport-aminocyclohexanoïque (acide tranexamique) sont les inhibiteurs efficaces de la protéolyse induite par la plasmine. Ces substances, en particulier l’acide tranexamique, ont été employées avec succès dans le traitement d'une série de conditions pathologiques, telles que l'angiohématome, la colite ulcéreuse et d'autres conditions. La plupart des résultats remarquables ont été rapportés pour le traitement de patients présentant un cancer du sein (20) et des ovaires (21) de stade avancé et également pour des cancers d'autres origines (22). Nous avons récemment proposé l'utilisation thérapeutique des analogues synthétiques de la lysine pour la réduction des plaques athérosclérotiques (3) sur la base du travail présenté ici ; des études cliniques complètes devraient être lancées pour établir le rôle critique de la lysine dans la prévention et le traitement des diverses maladies sans tarder.

Une prise quotidienne de 5 grammes de lysine et plus (19,23) a été décrite comme étant sans effets secondaires. Sur base des résultats thérapeutiques encourageants avec l'acide tranexamique, en particulier dans l’inhibition et la réduction de cancers de stade avancé, ces substances devraient être maintenant examinées de façon intensive pour une large introduction dans la thérapie clinique, en particulier pour les formes avancées de cancer, de MCV, et du SIDA. Une explication possible de la raison pour laquelle ceci ne s'est pas produit il y a déjà bien longtemps peut être l'argument selon lequel ces substances peuvent induire des complications coagulatrices. Ces substances sont cependant des inhibiteurs de protéase et empêchent non seulement la fibrinolyse mais également la coagulation (24). D'ailleurs, l'acide tranexamique a été donné pendant plus de 10 ans sans complications cliniques (25). Nous avons proposé que le risque de toute complication hémostatique soit encore réduit par une combinaison de ces composés avec de l'ascorbate et d'autres vitamines présentant des propriétés anticoagulantes (3). Cette considération médicale n’est cependant pas le seul facteur expliquant la raison pour laquelle ces composés ne sont pas beaucoup plus fréquemment employés et pourquoi des milliers de patients sont encore privés de thérapies optimales. Il y a également un facteur économique. La protection des brevets est un principe directeur de toute entreprise pharmaceutique développant ou lançant un médicament. La lysine, comme beaucoup d'autres aliments, n'est pas brevetable et les brevets pour les analogues synthétiques médicalement approuvés de lysine, y compris l'acide tranexamique, ont expiré. La fait de négliger ces substances peut être explicable d’un point de vue économique; dans une perspective de la santé humaine, il n'y a pour ce retard aucune justification.

Conclusion

Nous avons décrit ici la protéolyse induite par la plasmine comme mécanisme pathogénique universel propageant le cancer, la maladie cardio-vasculaire, la maladies inflammatoire et de nombreuses autres affections. La dégradation des tissus induite par la plasmine dans des conditions pathologiques est une exacerbation d'un mécanisme physiologique. Nous suggérons que l’apo(a) fonctionne comme inhibiteur endogène concurrentiel de cette voie. Sur base de l'avantage sélectif de l'apo(a) dans l'évolution de l'homme, il n’est pas surprenant que l’apo(a) doive nous mener sur le chemin d'identifier l'importance universelle de ces mécanismes pathogéniques. Des confirmations cliniques complémentaires de la valeur thérapeutique de la lysine et de ses analogues synthétiques pourront fournir de nouvelles options pour une thérapie efficace pour des millions de personnes. Nous prévoyons que l'utilisation de la lysine et de dérivés synthétiques de lysine, en particulier en combinaison avec l'acide ascorbique, sera un tournant décisif dans le contrôle de différents types de cancer de même que dans celui de maladies infectieuses, en ce compris le SIDA, ainsi que de nombreuses autres maladies.

Remerciements

Nous remercions le Dr Alexandra Niedzwiecki pour les discussions utiles, Rosemary Babcock pour les services de bibliothèque, Jolanta Walechiewicz pour l'aide graphique, Martha Best et Dorothy Munro  pour l'aide au secrétariat.

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